Plus de maladies auto-immunes chez les femmes à cause de l'inactivation de l'X ?

Les maladies auto-immunes sont les maladies chroniques les plus fréquentes après le cancer et les maladies cardio-vasculaires. On estime à une centaine environ le nombre d'affections liées au moins partiellement à un mécanisme auto-immun, ce qui correspondrait par exemple à environ 50 millions d'individus atteints aux Etats-Unis. Une très nette prédominance féminine est connue depuis plusieurs décennies puisque globalement 4 patients sur 5 concernés par une de ces affections sont des femmes. S'agissant du lupus érythémateux systémique (LES), le sex ratio est de 9 femmes pour 1 homme, et dans le syndrome de Sjögren il est de 19 femmes pour 1 homme.
La prédominance féminine reste à ce jour non élucidée malgré de nombreuses études ayant porté sur le rôle possible des hormones. L'hypothèse alternative est celle du chromosomes X surnuméraire qui, au vu des dernières études, a le vent en poupe.
Ainsi les patients ayant un syndrome de Klinefelter (XXY), de phénotype masculin et présentant un profil hormonal masculin, ont un risque élevé de développer une maladie auto-immune équivalent à celui des sujets de sexe féminin. Par ailleurs, certains gènes liés à l'X comme TLR7, qui peuvent échapper à l'inactivation du chromosome X, ont pu être mentionnés dans la littérature comme contribuant à l'apparition de maladies auto-immunes. Mais le principal candidat est Xist, un ARN qui participe à l’inactivation d’un chromosome X dans les cellules des femmes.
Dans l'espèce humaine, les cellules possèdent 23 paires de chromosomes, la 23ème paire étant constituée des chromosomes sexuels (génotype XX chez la femme, XY chez l'homme). Chez la femme, dans chaque cellule, un des chromosomes X est inactivé au hasard de telle sorte que l'expression protéique induite par les gènes des chromosomes sexuels est globalement équivalente chez les hommes et chez les femmes. Cette inactivation d'un des chromosomes X est un processus épigénétique qui met en jeu un ARN long non codant (lncRNA), Xist, qui comporte dans l'espèce humaine 19 000 nucléotides (19kb). Xist est transcrit uniquement chez les femmes par un des deux chromosomes X qui sera inactivé ; il n'est pas exprimé chez l'homme. Xist agit en se liant à un groupe de protéines pour former un complexe dit complexe RNP qui va "recouvrir" l'un des chromosomes X.
Chez la souris, 81 protéines ont ainsi été identifiées dont 10 se lient directement à l'ARN, les autres agissant indirectement par des liaisons protéines-protéines. Des travaux antérieurs avaient montré que certaines de ces protéines pouvaient être la cible d'une réponse auto-immune comme dans le LES. 
Le but d'une étude récente a été de préciser le rôle de ce complexe Xist RNP dans la survenue des maladies auto-immunitaires.
Les auteurs ont d'abord procédé à des expériences chez les souris. Ainsi, par l'expression transgénique d'une forme non-silencieuse de Xist chez des souris mâles ils ont pu induire la formation de complexes Xist RNP et la formation d'auto-anticorps. Chez des souris mâles SJL/J (modèle de lupus induit par le pristane), l'expression transgénique de Xist a été capable d'entraîner une pathologie touchant de multiples organes, plus sévère que celle observée chez des souris mâles de type sauvage.
L'expression de Xist chez ces souris mâles entraînait des modifications des sous-populations lymphocytaires B (avec apparition de cellules B atypiques) et T et une densification de la chromatine nucléaire qui ressemblait à ce qui est observé chez les souris femelles de type sauvage. 
Ils ont testé les sérums de différentes cohortes de souris dans le modèle de lupus induit par le pristane, à différents temps (0, 4, 12 et 16 semaines) par rapport au panel antigénique de Xist RNP . Les sérums des souris femelles sauvages traitées par pristane étaient porteurs de douzaines d'auto-anticorps anti-Xist RNP dont le pic était observé à 12 semaines et qui persistaient à 16 semaines et dont la cible était similaire à celles des auto-anticorps anti Xist RNP observés en cas de LES dans l'espèce humaine.
Chez les souris mâles transgéniques pour Xist, une concentration importante des mêmes auto-anticorps anti-Xist RNP était observée, à un taux plus élevé que chez les souris mâles sauvages non transgéniques, mais à un taux légèrement plus faible que chez les souris femelles sauvages (avec une cinétique d'apparition ralentie puisque le taux observé chez les souris femelles à 12 semaines n'était atteint chez les mâles transgéniques qu'à 16 semaines). Enfin les auteurs n'ont pas observé de tels anticorps chez les souris non traités par pristane.
Ils ont cherché à transposer ces résultats chez l'homme en vérifiant qu''il existait des auto-anticorps dirigés contre le complexe Xist RNP dans le sérum de patients atteints de maladies auto-immunes telles la dermatomyosite, la sclérodermie ou le LES, comparativement à un groupe contrôle de donneurs de sang. Ont été testées comme antigènes candidats 130 protéines ayant pu être rattachées au complexe Xist RNP. Les patients avec une affection auto-immune étaient de façon significative plus réactifs à 55 groupements de protéines dont 16 correspondaient à des marqueurs de maladies auto-immunes et 39 étaient des antigènes portés par le complexe Xist RNP.
Les antigènes mis en jeu étaient différents pour chaque groupe de maladies, mais 9 d'entre eux étaient communs. Plus précisément, les serums des patients étaient plus réactifs à 79 protéines dont 27 correspondaient à des marqueurs de ces maladies et 53 appartenaient aux complexes Xist RNP dont 28 non encore décrites comme pouvant être impliquées dans des maladies auto-immunes.
Ainsi cette étude montre clairement que les complexes Xist RNP sont immunogènes et peuvent induire une auto-immunité (qui s'exprimera ou non selon le contexte génétique et les stimuli environnementaux). Le type d'affection auto-immune est différent selon les antigènes du complexe Xist RNP impliqués. A ce stade, on peut envisager que la découverte de ces nouveaux antigènes puissent permettre la mise au point de tests de détection afin de faciliter le diagnostic souvent erratique pendant plusieurs années de ces maladies auto-immunes et afin, peut-être, de corréler leur taux à la sévérité de l'atteinte clinique.
Au plan thérapeutique, les applications sont plus lointaines mais des recherches portant sur une thérapie ciblée visant certaines populations lymphocytaires B, selon l'avis même des auteurs, pourrait être envisagées. Au plan fondamental, la mise en évidence de l'implication de ce complexe Xist RNP - qui n'existe pas chez l'homme- dans l'induction d'une auto-immunité apporte des éléments de compréhension importants à la forte prédominance féminine dans l'incidence des maladies auto-immunes.

Ref : Z Zhang · 2024 — Wutz, P. J. Utz, H. Y. Chang, Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity. Cell 187, 733–749.e16 (2024).